据医脉通网站（medlive.cn）报道，当地时间10月7日至11日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在丹麦首都哥本哈根召开。ESMO年会不仅仅是欧洲肿瘤学的盛会，同时也成为世界顶尖肿瘤学研究展示和知识分享的平台。
在ESMO大会上，对于儿童复发或难治性低级别脑胶质瘤患者，首个针对BRAFVE突变的靶向治疗研究显示，达拉菲尼单药缓解率高，为以后缓解率更高的低毒联合治疗奠定了基础。
主要研究者，来自美国Dana-Farber医院的儿科神经肿瘤专家MarkKieran博士说：“儿童低级别脑胶质瘤的治愈可能性很大。事实上，许多儿童不会终身遭受这类肿瘤的折磨，但是可能会出现认知损害及放疗引发的第二恶性肿瘤。开发靶向特定致病突变，且能够规避长期毒性的药物，可能会彻底改变儿童脑肿瘤的治疗现状。”
在儿童低级别胶质瘤中，BRAFV突变率达到10%。本次ESMO大会上研究人员公布了达拉菲尼(Dabrafenib)—一种选择性突变蛋白抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。该研究纳入了32例年龄介于0~16岁的BRAFV突变型低级别脑胶质瘤患者，其中15例参与了Ⅰ期试验，17例参与了Ⅱ期试验。
Ⅰ期研究的主要目的是确定Ⅱ期试验中药物的推荐剂量，在此过程中并未发现任何明显的剂量限制性毒性。因此，根据达拉菲尼的药代动力学活性，推荐Ⅱ期试验中年龄≥12岁患者使用剂量为4.5mg/kg/天，＜12岁患者为5.25mg/kg/天。
Ⅱ期研究主要评估达拉菲尼的毒性及其是否能阻止肿瘤生长或引起肿瘤退缩。Kieran博士表示：“不同于其他需要完全切除的肿瘤，儿童低级别脑胶质瘤独特之处在于患者可以一生带瘤生存。”
在32例患者中，23例对药物有反应，客观反应率达到72%。其中两例患者肿瘤消失，11例患者肿瘤退缩超过50%，这13例患者中有8例仍在接受治疗。有13例患者病情稳定，缓解期至少≥6个月，其中11例仍在接受治疗。
在成年BRAFVE阳性肿瘤患者中开展的达拉非尼初期试验表明，大多数黑色素瘤患者出现不良事件，而鳞癌患者则没有。在本研究中有1例出现过敏反应，儿童患者出现的轻微副作用与成年人相似，包括一过性发热、胃部不适。疲劳和皮疹。
在BRAFVE突变型成年患者中，有研究表明BRAF抑制剂联用MEK抑制剂可使毒性减轻，并能在更长的时间内增加药物活性。而达拉菲尼在儿童中的试验为Ⅰ/Ⅱ期联合MEK抑制剂的研究提供了助力，以确定剂量和毒性。目前，两种药物联合的临床试验正在进行中。
“我们想通过达拉菲尼与MEK抑制剂的联合使用，获得更高的缓解率。一般情况下双药联合将使毒性也加倍，但是BRAF药物的大部分毒性会与MEK药物产生拮抗，所以联合用药的毒性应该小于这两种药物中的任意一种。”Kieran博士说道。
Kieran在总结中表示：“达拉菲尼可使肿瘤缩小或停止生长这一发现令人兴奋，同时也将研究方向引导向与MEK抑制剂联合使用。这种联合治疗手段可能会彻底改变儿童BRAF突变型低级别胶质瘤的治疗。但是，需要说明的是，这项靶向治疗相对较新，我们需要确保它不会对儿童产生任何的长期不良影响。”
医院神经科MichaelWeller教授在评论该研究时表示：“这项研究中令人振奋之处在于靶向治疗看来是有效的。神经肿瘤领域，我们对几乎所有成人和儿童胶质瘤分子层面的知识了解甚多，但是并不能真正的将这些知识转化为有效的治疗。”
他继续说道:“我们几乎没有掌握儿童脑肿瘤，至少是脑胶质瘤的随机数据，因为这些肿瘤很罕见，并且由于伦理因素，临床试验很难开展。我们需要更长的随访来确定治疗缓解的持续时间以及患者是否获得了长期生存。对于儿童来说，我们也需要了解这种治疗方案是否会产生长期毒性。”
信息来源：医脉通
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达拉菲尼(Dabrafenib)
年5月29日，FDA批准的抗癌药达拉菲尼(Dabrafenib)，用于治疗转移性黑色素瘤。达拉菲尼是B-Raf的抑制剂，由GSK研发，商品名Tafinlar。达拉菲尼的合成关键是1,3-噻唑环的构建，通常由硫代酰胺作为1,3-双亲核试剂和α-羰基卤代物作为1,2-双亲电试剂直接关环而得。磺酰氯1和苯胺2在碱性条件下得到磺酰胺3。甲基嘧啶4用非亲核性强碱LiHMDS拔掉甲基上的酸性质子后与3反应得到5，后者与NBS发生α-溴化得到1,2-双亲电试剂6,6再与1,3-双亲核试剂7反应关环得到8，再与氨水反应得到达拉菲尼。
小儿胶质瘤
胶质瘤是儿童除白血病之外最常见的肿瘤，也是儿童中枢神经系统最常见的肿瘤，并且是儿童最常见的致死疾病之一。儿童胶质瘤绝大多数为原发病变，常位于幕下后颅窝及近中线部位。但1岁以内的婴儿胶质瘤位于幕上者是大龄儿童的二倍。儿童大脑半球肿瘤60%为低级别星形细胞瘤，常见于8-12岁小儿，仅20%为高级别胶质瘤，通常见于10-20岁大龄患者。儿童胶质瘤组织学类型按发病率高低依次为星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤。临床表现儿童胶质瘤临床症状因肿瘤生长部位和速度、肿瘤体积和有无颅内播散而异，由于肿瘤常位于中线附近，易引起脑脊液循环通路阻塞，常早期致颅内压增高合并脑积水，头痛、喷射状呕吐及脑水肿发生率远较成人高，癫痫发作占所有症状的50%，此外反应迟钝、注意力和记忆力下降也常见。
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